Antifosfolipidni sindrom (engl. Antiphospholipid Syndrome – APS) je nespecifični autoimuni poremećaj.Klinički se karakteriše rekurentnim trombozama bilo venskim bilo arterijskim bilo mješanim i/ili rekurentnim spontanim pobačajima, a laboratorijski povišenim antifosfolipidnim antitijelima (značajan porast ovih antitijela najmanje 2 puta u periodu od 12 nedjelja) .

ETIOLOGIJA

Etiološki faktori primarnog, kao i sekundarnog APS još uvijek su nedovoljno poznati. Ženski spol, starije životno doba, kao i rasa mogu biti od značaja za nastanak bolesti. Dokazano je da osobe sa HLA genima DRw53, DR7 ( Hispano populacija) i DR4 (koji ima najveću učestalost među bijelcima) imaju veću učestalost APS.

PODJELA

Razlikujemo primarni i sekundarni antifosfolipidni sindrom. Primarni APS se javlja kao izolovan fenomen, bez jasnih kliničkih znakova neke druge bolesti. Sekundarni APS može pratiti čitav niz drugih bolesti i može biti udružen sa različitim grupama patoloških stanja. Najčešće bolesti sa kojima je udružen APS su:

Autoimune bolesti: reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, sistemska skleroza i dr. Neurološke bolesti: miastenia gravis, multipla skleroza .
Infektivne bolesti: virusne infekcije ,bakterijske infekcije itd.
Hematološke bolesti: hemolitička anemija, perniciozna anemija,

leukemije,mijeloproliferativne bolesti, limfoproliferativne bolesti ,idiopatska trombocitopenijska purpura, itd.

Maligne bolesti: solidni tumori kolona, jetre, dojke, bronha, prostate itd.

Primjena pojedinih lijekova također može biti inicijator: oralni kontraceptivi, interferon alfa, fenitoin, hlorpromazin, streptomicin itd.

PATOGENEZA

50

Imajući u vidu antigenske determinante protiv kojih su usmjerena aPL, suština njihovog dejstva je interkacija sa pojedinim komponentama hemostaznog sistema, čime se mijenja funkcija tih komponenti, zbog čega proces hemostaze postaje disfunkcionalan. U preko 90% slučajeva dolazi do prevage prokoagulantnog sistema sa posljedičnim nastankom tromboza. Veoma rijetko može doći i do aktivacije antikoagulantnih mehanizama i nastanka krvarenja (inhibicija aktivacije protrombina, faktora IX iX). Dominantan je prokoagulantni efekat aPL .Ostvaruje se preko čitavog niza mehanizama kojima se favorizije prokoagulabilna aktivnost hemostaznog sistema.

KLINIČKA SLIKA

Kliničke manifestacije APS su u najvećoj mjeri posljedica hiperkoagulabilnog stanja koje prati ovaj sindrom, dok se dosta rijeđe mogu ispoljiti antikoagulantni efekti aPL. Imajući u vidu da svaki organ može biti zahvaćen ovim procesima, APS se može ispoljiti čitavim nizom različitih kliničkih manifestacija od kojih su najčešći :

Kardiovaskularni sistem:

-duboka venska tromboza, okluzije velikih arterija, akutni koronarni sindrom , kardiomiopatije, bolesti srčanih zalistaka ,intrakardijalna tromboza sa mogućnošću nastajanja udaljenih embolija itd. Plućne manifestacije:
-akutna plućna embolija, infarkti pluća, plućna hipertenzija, ARDS, alveloarna plućna hemoragija, fibrozni alveolitis i dr

Trudnoća:

-pobačaj, arterijska hipertenzija uzrokovana trudnoćom , HELLP sindrom (engl. Hemolisyis Elevated Liver Enzymes Low Platelets), uteroplacentarna insuficijencija, kardiopulmonalni postporođajni sindrom, postpartalni cerebralni infarkti, oligohidroamnion, itd. Najozbiljnije fetalne komplikacije su fetalna smrt i intrauterina retardacija ploda .

Neurološke manifestacije:

Cerebrovaskularni inzult po tipu tromboze, tranzitorni ishemijski atak (TIA), multiinfarktna demencija, tromboze duralnih sinusa i cerebralnih vena, akutna ishemijska encefalopatija, migrena, epilepsija, i dr.
Dermatološke manifestacije:

– livedo retikularis, ulceracije kože, bolne ulceracije nogu, makule, noduli, nekroze, akrocijanoza, diskoidni lupus, intravaskularna koagulaciona nekroza kože itd.
Hematološke manifestacije:
-trombocitopenija ,autoimuna hemolizna anemija, neutropenija, hemolizno uremijski sindrom, trombotična trombocitopenijska purpura i dr .

Gastrointestinalne manifestacije:

-portna hipertenzija, venookluzivne bolesti jetre, infarkt jetre, crijeva, slezine i akalkulozne žučne kese, ishemični kolitis, perforacije ezofagusa, gastričnih ulceracija, mezenterične inflamatorne okluzivne bolesti itd.
Oftalmološke manifestacije:

Tromboza retinalne arterije i vene, akutni retrobulbarni neuritis nervi optici, amauroza itd.

Renalne manifestacije:

Glomerularna kapilarna tromboza u okviru lupus nefritisa, okluzija renalne arterije, tromboza renalne vene, akutna i hronična bubrežna insuficijencija itd.
Katastrofalni APS je rijetka, ozbiljna i često fatalna forma APS koja se manifestuje kao akutna, multipla, trombozna mikro- i nešto rijeđe makroangiopatija sa zahvatanjem najmanje tri različita organa u trajanju od nekoliko dana do nekoliko nedjelja .Često je udružen sa sindromom diseminovane intravaskularne koagulacije. Etiopatogeneza je nepoznata, a kao okidači ovog stanja pominju se infekcija, hirurška intervencija, obustavljanje antikoagulantne terapije i upotreba oralnih kontraceptiva. Mortalitet je visok i pored intenzivnog liječenja i kreće se i do 51% .

DIJAGNOSTIČKI KRITERIJUMI

Da bi se postavila dijagnoza APS neophodno je da bolesnik ima najmanje jedan klinički i jedan laboratorijski kriterijum od pobrojanih :

1. Klinički kriterijumi

a) Vaskularne tromboze.
Trombotički proces može da zahvati cerebrovaskularni sistem, koronarne arterije, plućne arterije i/ili vene , arterijski ili venski sistem ekstremiteta, hepatične vene, renalne vene, očne arterije ili vene, ili krvne sudove nadbubrežne žlijezde itd .
b) Komplikacije u trudnoći: jedan ili više spontanih pobačaja u kasnijoj trudnoći (posle 10. nedelje gestacije), zatim jedan ili više prijevremenih porođaja morfološki zdravog neonatusa prije ili u 34 nedjelji gestacije (zbog preeklampsije, eklampsije ili placentarne insuficijencije) i tri ili više neobjašnjenih, uzastopnih spontanih pobačaja prije 10. nedjelje gestacije.

2.Laboratorijski kriterijumi

a) LA pozitivan test najmanje 2 puta za poslednjih 12 nedjelja tokom odvojenih mjerenja

b) prisustvo umjereno do visoko pozitivnih serumskih ili plazmatskih koncentracija aCL klase IgG i/ili IgM najmanje dva puta za poslednjih 12 nedjelja tokom odvojenih mjerenja

c) prisustvo umjereno do visoko pozitivnih serumskih ili plazmatskih koncentracija aβ2GP-I antitijela klase IgG i/ili IgM prisutna najmanje 2 puta za poslednjih 12 nedjelja tokom odvojenih merenja

TERAPIJA

Pristup je individualan svakom pacijentu, primjenjuje se aktivni ili profilaktički tretman .
Cilj profilakse je sprečavanje novog neželjenog kliničkog događaja (nove tromboze ili spontanog pobačaja). Teži se eliminaciji što većeg broja faktora rizika koji doprinose razvoju protrombotičkog stanja kao što su pušenje, hipertenzija, hiperlipidemija, primjena oralnih kontraceptiva i dr.
Aspirin (primjenjen u niskim dozama) je našao široku primenu, ali efikasnost ovakvog davanja u primarnoj prevenciji nije dokazana . Klopidogrel može biti od koristi kod pacijenata alergičnih na aspirin. Kod pacijenata koji boluju od sistemskog lupusa korisna je primena hidroksihlorokina. Od koristi je i primjena statina, naročito kod pacijenata sa hiperlipidemijom .
Aktivno se liječe pacijenti sa klinički jasnom manifestacijom APS-a.U liječenju vaskularnih tromboza
primenjuje se antikoagulantna terapija standardnim heparinom ili heparinom male molekularne težine u kombinaciji sa oralnim antikoagulansima. Doziranje se titrira prema protrombinskom vremenu (INR) ciljne vrijednosti INRa su između 2.0 i 3.0. Preporučuje se sekundarna tromboprofilaksa aspirinom prije nego oralnim antikoagulansima. U liječenju APS može se primjeniti i alternativni pristup koji podrazumjeva primjenu hlorokina ili hidroksihlorokina kod pacijenata sa sistemskim eritemskim lupusom, imunoterapija (Rituximab) ili autologa transplantacija matične ćelije hematopoeze.
Terapija izbora APS u trudnoći je antikoagulantna terapija standardnim heparinom ili niskomolekularnim heparinom. Kod pacijentica koje su prije trudnoće bile na terapiji oralnim antikoagulansima treba prekinuti sa njihovom primjenom i nastaviti terapiju stadardnim heparinom ili niskomolekularnim heparinom. Klinički kriterijum za primjenu antikoagulantne terapije (“Sapporo” kriterijumi) kod žena sa dijagnostikovanim APS-om su anamnestički podatak o tri spontana abortusa prije 10. nedjelje gestacije ili jednom spontanom pobačaju posle 10. nedelje gestacije . Preporučuje se otpočinjanje terapije pošto se ultrazvučno detektuje gestacijski mješak, što se obično dešava oko pete nedjelje gestacije. Značajan dodatni faktor rizika za spontane abortuse je postojanje hromozomskih aberacija, koje su detektovane kod 33 % slučajeva spontanih pobačaja u prvom trimestru oboljelih od APS . Potrebno je uraditi analizu kariotipa, čime se dobiju korisne

informacije o mogućem uzroku gubitka ploda, ali i informacije o tome da li je gubitak ploda posljedica neuspjeha antikoagulantne terapije u APS i da li postoje indikacije da se takav tretman nastavi u budućim trudnoćama. Amniocenteza je neophodan dijagnostički postupak kod nekih pacijentica, ali ova procedura nosi rizik od gubitka fetusa i do 0,7%. Preporučuje se prekinuti primjenu aspirina pet dana prije amniocenteze, a ukoliko je pacijentica na terapiji niskomolekularnim heparinima, ne treba ih dati na dan intervencije .

U trećem trimestru potrebno je pratiti broj trombocita kod pacijentica koje primaju heparin, kao i sprovoditi standardni monitoring koji podrazumijeva: monitoring arterijskog pritiska, proteinuriju, ultrazvučno praćenje rasta fetusa na 3-4 nedjelje, ultrazvučna procjena protoka krvi kroz arterijske krvne sudove pupčane vrpce. Po nekim autorima, preporučuje se prekid primjene niskomolekularnog heparina u 36. i 37. nedjelji gestacije, da bi se izbjegao rizik od epiduralnog hematoma kod pacijentica koje zahtjevaju epiduralnu anesteziju . Ovaj stav nije široko prihvaćen i smatra se da je za ishod trudnoće povoljno nastaviti primjenu niskomolekularnog heparina, te da njegovu primjenu treba prekinuti jedan dan prije planiranog porođaja. Primjena aspirina obično se prekida u 35. nedjelji gestacije, da bi se omogućila obliteracija duktusa arteriozusa i preveniralo krvarenje tokom porođaja . Ukoliko je neophodno da se, kod pacijentkice koja još koristi antikoagulantnu i/ili antiagregacionu terapiju, neplanirano izvrši carski rez, postoji rizik od krvarenja zbog nemogućnosti da se navedena terapija na vrijeme prekine. U literaturi su opisani takvi primjeri i ova intervencija je sprovedena bez neželjenih dejstava. Protrombotički efekti su izraženi u puerperijumu, pa je zbog prijeteće tromboze neophodno nastaviti primenu antitrombotičke terapije još mjesec dana posle porođaja .

Refraktorni APS. U pojedinim slučajevima i pored primjene heparina i aspirina dolazi do spontanih pobačaja . Ukoliko se spontani pobačaj dogodi u prvom trimestru, moguće je da se radi o embrionalnim hromozomskim anomalijama i tada je neophodno da se u budućim trudnoćama liječenje

nastavi na isti način, primjenom niskomolekularnog heparina, sa ili bez aspirina.Ukoliko se fetalna smrt dogodi u srednjem trimestru, manja je vjerovatnoća da se radi o hromozomskim abnormalnostima, već je vjerovatno u pitanju neuspjeh terapije. Tada je neophodno odrediti optimalne doze i razmotriti primjenu većih doza u odnosu na inicijalne. Kod sekundarnog APS koji je praćen autoimunim fenomenima u sklopu osnovnog oboljenja (npr. sistemskog lupusa ili vaskulitisa) treba

razmotriti i primjenu kortikosteroida ili imunoglobulina. Ukoliko je potrebno da se zbog komplikacija osnovne bolesti, obavi arteficijalni završetak trudnoće, potrebno je dodatno edukovati pacijenticu o mogućim rizicima eventualno planiranih budućih trudnoća. Kada su uzrok gubitka trudnoće obstretičke komplikacije, kao što su abrupcija placente ili prijevremeni porođaj, većina autora preporučuje primjenu intravenskih imunoglobulina u sljedećoj trudnoći.

ZAKLJUČAK

APS je klinički sindrom sa širokom paletom kliničkih manifestacija. Može biti izolovan entitet ili ga prati čitav niz različitih patofizioloških stanja i može dodatno komplikovati njihov tok. APS je u početku prepoznavan po svom patofiziološkom potencijalu tokom trudnoće, ali detaljnijim ispitivanjem njegove prirode postalo je jasno da mu je značaj u savremenoj medicini, neuporedivo veći. Pravovremeno otkrivanje APS je dragocjen podatak za svakog kliničara jer, sa jedne strane, omogućava sprečavanje komplikacija, a sa druge strane sam APS može biti samo prateći fenomen drugih bolesti .

 

Mr sci.med. Abel Baltic

Specijalista interne medicine-angiolog

Tagged with:
 

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Arhiva